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Kryoglobulinämie

Kryoglobulinämie wird durch abnormale Kryoglobuline verursacht.

Cryo=kalt; globulin=Klümpchen; ämie=Blut.

Kryoglobuline sind Immunoglobuline oder Immunoglobulin-enthaltende Komplexe, die bei kalten Temperaturen spontan aus Serum und Plasma ausfällen und sich beim Wiedererwärmen wieder auflösen. Kryopräzipitation menschlicher Serum-Komponenten wurde zuerst 1933 durch Wintrobe und Buell beschrieben. Der Begriff "Kryoglobulin" wurde 1947 durch Lerner et al. eingeführt.


Klassifikation der Kryoglobuline:

Brouet et al. studierten 86 Patienten mit Kryoglobulinämie und publizierten aufgrund ihrer Beobachtungen 1974 ein Klassifikations-System, welches noch heute verwendet wird:

Typ I: besteht aus einem einzelnen monoklonalen Immunoglobulin (Ig), wobei IgM am häufigsten ist. Die Serumspiegel des Kryoglobulins sind normalerweise sehr hoch (5 - 30 mg/mL, Kryokrit > 5 %) und die Ausfällung erfolgt beim Abkühlen schnell (normalerweise < 24 Stunden).

Typ II: "gemischte" Kryoglobuline (mixed cryoglobulins, MC), bestehen aus einem monoklonalen Ig (normalerweise IgM), welches als Antikörper (z.B. Rheumafaktor) gegen polyklonale Ig (normalerweise IgG) agiert. Die Serumspiegel sind normalerweise intermediär (1 - 10 mg/mL, Kryokrit 1-5 %), die Ausfällung kann daher einige Tage dauern.

Typ III: gemischte Kryoglobuline ähnlich wie Typ II, aber mit polykonalem Ig mit Rheumafaktor-Aktivität gegen polyklonale Ig. Sie sind normalerweise in geringen Mengen vorhanden (0.1 - 1 mg/mL, Kryokrit < 1%) und fällen langsam aus (bis 7 Tage), weshalb sie schwerer zu detektieren sind.

Typ II-III: eine ungewöhnliche Variante, bestehend aus oligoklonalem IgM und schwach polyklonalen Immunoglobulinen. Es wird als Übergang von der polyklonalen (Typ III) zur monoklonalen (Typ II) gemischten Kryoglobulinämie angesehen, im Rahmen der klonalen Expansion von B-Zellen.

Inzidenz der verschiedenen Kryoglobulin-Typen:

Typ I: 10-15 %,

Typ II: 50-60 %,

Typ III: 25-30 %,

Typ II-III: 10%.

"Gemischte" machen 85-90 % aller Fälle aus.


Folgende zugrundeliegenden Erkrankungen sind mit Kryoglobulinämie assoziiert:

Lymphoproliferative Störungen, die mit monoklonaler Immunglobulin-Produktion assoziiert sind, wie z.B. multiples Myelom, Morbus Waldenström (Makroglobulinämie), chronische lymphozytische Leukämie, und B-Zell-Lymphome.


Krankheiten, die mit gemischten Kryoglobulinämien assoziiert sind:

Heptatis C (HCV)-Infektion ist am häufigsten, gefolgt von autoimmunen/autoinflammatorischen Erkrankungen und lymphoproliferativen Prozessen. Nur ein kleiner Anteil der Fälle (<5 %) sind tatsächlich "essentielle" Kryoglobulinämie (d.h. solche ohne definierbare zugrundeliegende Erkrankung).

Andere Infektionen, die mit gemischter Kryoglobulinämie assoziiert sind:

Nach HCV ist HIV am Häufigsten. Viele dieser Fälle sind mit einem vorübergehenden Erscheinen von Typ III Kryoglobulinen assoziiert, ohne dazugehörige Erkrankung. Das umfasst Hepatits B, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalovirus, Hepatits A, Coxiella burnetti (Q-Fieber), Parvovirus B19, Poststreptokokken-Nephritis, subakute bakterielle Endokarditis, Tuberkulose, Lepra, Brucellose, Kokzidioidomykose, parasitische Infektionen und andere.

--> ein Patient mit Fieber, Herzklappen-Erkrankung und negativen Kulturen unter dem Hintergrund von gemischten Kyroglobulinen muss auf Q-Fieber getestet werden.

Häufige klinische Manifestationen:

Hyperviskositäts-Syndrom (Blutungen, Sehveränderungen, neurologische Symptome, etc.) ist die häufigste Manifestion beim Typ I. Bei gemischten Kryoglobulinen sind kutane Manifestationen am Häufigsten, mit Arthralgien und Neuropathie als weiteren häufigen Befunden.

Purpura

55-100 %

Raynaud-Syndrom

5-35 %

Arthralgien

45-100 %

Renal

10-40 %

Schwäche

70-100 %

Sicca

30-50 %

Meltzer’s Triade

40-80 %

Gastrointestinal

2-6 %

Neuropathie

20-80 %

Pulmonal

<5 %

Ulzera

10 %

Bösartiger Tumor

10-15 %

Arthritis

<10 %

Endokrin (Diabetes mellitus, Hypothyroid, erektile Dysfunktion)

Behandlungsoptionen für gemischt-kryoglobulinämische Vaskulitis:

Das Entfernen des antigenen Stimulus ist das primäre Ziel.

Glukokortikoide: hoch-dosierte Steroide sollten in Patienten mit heftigen Manifestationen eingesetzt werden und kurze Einsätze von tiefen bis intermediären Dosen können bei Wieder-Aufflackern verwendet werden.

Plasmapherese: obwohl keine kontrollierten Daten dessen Gebrauch unterstützen, vermuten Experten eine Rolle in einer heftigen, lebensbedrohlichen Erkrankung. Es ist das Mittel der Wahl für Hyperviskositäts-Syndrom und diffuse alveoläre Hämorrhagie.

Cyclophosphamid: wird häufig in Kombination mit Plasmapherese eingesetzt, um schwerere Erkrankungen zu behandeln, und kann in diesem Zusammenhang in Betracht gezogen werden. Als Einzeltherapie wird es nicht empfohlen.

Colchicin: kann vorteilhafte Effekte auf Schmerzen, Schwachheit, Purpura und Bein-Ulzera haben.

Oligoantigen-Diät: kann innerhalb 4-8 Wochen zu substanzieller Verbesserung der Purpura und Schmerzen führen. Sie hat auch vorteilhafte Effekte auf Labor-Abnormalitäten. Sie sollte in allen Patienten in Betracht gezogen werden.

Antivirale und Rituximab: Antivirale (AV) Agenzien sollen in allen Patienten mit Hepatitis C-assozierter gemischter Kryoglobulinämie (MC) erwägt werden. Gegen MC wurden Ansprechraten von 30-80 % demonstriert, aber die Anwendung ist begrenzt aufgrund von Kontraindikationen, Nebeneffekten (Interferon-α kann Vaskulitis-Manifestationen verschärfen) und langsamem Wirkungseintritt. Rituximab (RTX) hat in der Behandlung von MC Vaskulitis grosses Potential gezeigt und sollte in allen Patienten mit moderat bis schwerer Erkrankung in Betracht gezogen werden.


PubMed

UpToDate

Images


Web:

Medscape

Johns Hopkins Vasculitis Center

Vasculitis Foundation


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